2002年12月,6号线开工,工程总投资约116亿元。
2006年4月24日,6号线作为中国首条浅覆土双圆地铁隧道(民生路—源深体育中心—世纪大道站)区间隧道贯通。
2007年3月18日,6号线首列阿尔斯通4节编组C型列车交付使用。
2007年5月12日,6号线开始送电。
2007年12月29日,6号线(港城路站—灵岩南路站)通车试运营,投放19列4节编组运营列车。线路总长为33.521公里,共设27座车站。其中,五莲路站以南的19座车站为地下车站,五莲路站及以北的9座车站为高架站。
2008年9月1日,启动大、小交路运营模式,小交路为巨峰路站至上海儿童医学中心站。
2009年12月31日,6号线增投5列4节编组运营列车,从19列增至24列,最短运行间隔缩至6分。同时,小交路延伸至巨峰路和高青路站,首末班车均延长半小时以上。
2010年6月29日,6号线增投4列4节编组运营列车,从24列增至28列,最短运行间隔缩至4分30秒。
2011年4月12日,遗留车站济阳路站开通运行,并配合世游赛的进行改名为东方体育中心站。此后,终点站延伸至东方体育中心站,线路总长也因此延长到36.1公里,车站总数达到28座。
2013年8月30日,6号线工作日早高峰增投5列4节编组运营列车,从24列增至29列,最短运行间隔缩至2分20秒;晚高峰也有相应列车增投。
2014年12月31日,6号线单日客流达到43万人次,为历史新高。
2015年4月30日,6号线单日客流达到43万,为历史最高。